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彼得·帕克（汤姆·霍兰德 饰）自愿让全世界遗忘自己，转眼已是四年。失去挚友、挚爱与亲人的陪伴，他独自重返街头，以全职蜘蛛侠的身份坚守使命，守护整座城市。 然而，日益沉重的责任与无尽压力，意外引发了一场骇人的身体异变，直接威胁到蜘蛛侠的生命，迫使他向“绿巨人”班纳博士寻求帮助。与此同时，多方邪恶势力趁虚而入，纽约再度陷入危机。面对前所未有的强敌，蜘蛛侠能否绝境破局，完成破茧重生？

在费了九牛二虎之力好不容易打败了神秘客之后，蜘蛛侠彼得·帕克（汤姆·赫兰德 Tom Holland 饰）却被濒死之际的神秘客揭露了真实身份。随后主流媒体对超能力者滥用权力造成普通平民生活无数困扰的行为大加挞伐，一时间彼得的生活乱作一团，甚至影响到了MJ（赞达亚 Zendaya 饰）和好朋友内德（雅各布·巴特朗 Jacob Batalon 饰）的生活。备受困扰的彼得找到了奇异博士（本尼迪克特·康伯巴奇 Benedict Cumberbatch 饰），希望对方施展一条能够让世人忘记他真实身份的咒语。谁知乱中出错，这条咒语将其他宇宙中认识彼得·帕克的人陆续带来，其中包括章鱼博士、绿魔、沙人等其他蜘蛛侠的死对头。 担心这些“对手”回到各自宇宙后迎来灭亡的命运，彼得决定拯救他们，却无意中带来让他无法承受的因果……